吴昌硕从事艺术活动是从篆刻、书法开始的。他的篆刻融合浙、皖两派之长，并从学邓顽伯、吴让之等诸家，而远师秦、汉，纯朴浑厚，自成派系。他的书法，毕生致力于《石鼓文》，功力深厚，创作性地以篆籀的笔法作隶行、草书，古茂流畅，气度恢宏，有很高造诣。三十岁以后到上海，才开始学画。据说他经人介绍，就绘事请教任伯年。任当时已是知名画家，要吴昌硕画几笔给他看。吴随意画了几笔，虽然绘画技巧不足，然而笔墨浑厚挺健，不同凡响，竟使任伯年拍案叫好说：“你将来在绘画上一定能成名。”吴听了不相信。任伯年又严肃地说：“即使现在看起来，你的笔墨已经胜过我了。”后来，任伯年的预言果然没有落空。吴昌硕借助于他深厚的书法、篆刻功力，锐意进取，别开蹊径，终于在绘画上取得巨大成就。
    吴昌硕三十岁以后开始学画，直到四十岁以后才肯把画拿出来给别人看，真是“十年磨一剑”，苦心孤诣，惨淡经营。这期间他悉心研究临摹沈周、陈淳、徐渭、八大、石涛以及“扬州八怪”的作品，并融合海上各家之长，遗貌取神，大胆革新，又贯通他的书法、篆刻，独树一帜，卓然成家。他用笔古朴苍劲，用墨浑厚华滋，作品的造型简练概括，创造的意境深邃而富于诗意，这些形成了他雄健烂漫的艺术风格。他的构思布局不落前人窠臼，画面上诗、书、画印密切配合，交相辉映，使文人画的形式美达到一个新的高度。
    吴昌硕也喜画梅，他自称“苦铁道人梅的己知”。他以书法入画的特点，在画梅时特别显著，故他画的梅花虬枝曲屈，跌宕多姿，在画史上别开生面。《墨梅图》是吴昌硕晚年作品。画面左边几枝老干，虬枝交错，奇崛多姿；右边几株新枝，挺然而立，生意盎然。两者对比鲜明，相映成趣，整个构图气势雄健，繁而不乱，疏密有致。多用焦墨秃笔，老笔纷披，毛辣苍劲，一气呵成，富有线条形式美的魅力，给人以极高的艺术享受。吴昌硕笔法上炉火纯青的功力，是他画梅艺术的独到之处。
    吴昌硕画牡丹，也别有创造。《牡丹图》，花用浓艳的西洋红点拓，“莽泼胭脂”，把颜色堆得很厚，似乎触手可及，既增加了花朵的立体感，又避免了画牡丹易流于轻薄娇艳的缺点。叶用饱含水分的淡墨点出，浓墨勾筋，写出了叶片肥厚多汁的质感。红花墨叶，相映成趣，艳而不娇，丽而不俗，腴润苍浑，烂漫沉着，表现出“国色天香”的本质美。
    吴昌硕也喜画兰，“伴读《离骚》灯影里，一丛香草美人魂”，以寄托高洁的情操。他还喜爱水仙的“明珠作花翡翠叶”的绰约风姿，认为它有洁身自爱的品格。吴昌硕故乡多竹，寓居沪上时常用画竹寄托绵远的乡思。画菊花用焦墨勾写花瓣，于苍劲中显出秀美的风韵。画紫藤、葡萄，用狂草之法画藤蔓，笔走龙蛇，气势磅礴。总之，吴昌硕在花鸟画的技法上作了许多新开拓，运笔、泼墨、着色，左右逢源，真是云蒸霞蔚，气象万千。看他的画卷，如入山阴道上，使人目不瑕接。他不仅使“后海派”艺术大放光彩，并直接影响到其后花鸟画的发展。齐白石曾写过一首诗：“青藤、雪个远凡胎，老缶衰年别有才，我欲九原为走狗，三家门下转轮来。”他把吴昌硕与徐渭、八大并列在一起，足见其仰慕之忱，从而也看出吴昌硕在中国花鸟画发展的历史地位。